【CMDE】医用透明质酸钠创面敷料注册审查指导原则意见征求中
作者： 来源： CMDE 发布于：2023-10-27 20:23:29 文字：【
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摘要：
关于公开征求《电动摄影平床注册审查指导原则（征求意见稿）》等54项第二类医疗器械注册审查指导原则意见的通知
各有关单位：
根据国家药品监督管理局医疗器械注册审查指导原则项目计划的有关要求，我中心组织编制了《电动摄影平床注册审查指导原则（征求意见稿）》等54项第二类指导原则（附件1），现已形成征求意见稿，即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），并于2023年11月23日前反馈至相应的联系人（附件3）。
附件：1.《电动摄影平床注册审查指导原则（征求意见稿）》等54项第二类医疗器械注册审查指导原则
国家药品监督管理局
医疗器械技术审评中心
2023年10月24日
本指导原则旨在指导注册申请人准备及撰写医用透明质酸钠创面敷料注册申报资料，同时也为技术审评部门审查注册申报资料提供参考。本指导原则是对医用透明质酸钠创面敷料产品的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。本指导原则适用于按第二类医疗器械管理的主要组成成分中含有透明质酸钠的创面敷料，该类产品临床上用于非慢性创面及其周围皮肤的护理，为创面愈合提供微环境。产品型式通常有凝胶型、液体型、敷贴型、膏状以及冻干粉型等，可以无菌或非无菌形式提供。产品中所含成分不具有药理学作用，不可被人体吸收。对产品中因为组成成分或适用范围导致属性和分类不明确的，需申请属性和分类界定。注册申请人应提供申请表、既往沟通记录（如不适用，应当明确声明申报产品没有既往申报和/或申报前沟通）、关联文件（如主文档授权信）及其他管理信息等。
1.申请表
产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》等相关法规、规范性文件的要求。产品命名时可体现主要原材料“透明质酸钠”，如医用透明质酸钠液体敷料、医用透明质酸钠创面凝胶、医用透明质酸钠创面敷贴等。根据《关于医用透明质酸钠产品管理类别的公告》（2022年第103号）相关规定，若申报产品中含有的透明质酸钠等成分不具有药理学作用，不可被人体吸收，按第二类医疗器械管理，分类编码为14-10（注输、护理和防护器械创面敷料）。根据已上市产品的不同型式以及《分类目录》的相关描述，组成成分中包含透明质酸钠成分的产品二级产品类别可包含：-01创面敷贴、-04凝胶敷料、-08液体、膏状敷料等，该指导原则同样适用于与《分类目录》相关描述一致，但以非无菌形式提供的创面敷贴、凝胶敷料、液体、膏状敷料类产品。申报产品的注册单元原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据，同时应满足《医疗器械注册单元划分指导原则》相关要求。例如：1.3.1主要组成成分不同的产品，应划分为不同的注册单元。1.3.2产品组成成分和配比相同，以无菌或非无菌形式提供，或包装材质不同（包装对产品性能无影响）时，如低硼硅西林瓶和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）瓶，建议划分为同一个注册单元。1.3.3 创面敷贴、液体敷料主要组成成分相同，溶液型和冻干粉型建议划分为不同的注册单元。应明确列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成，以及每个型号规格的标识和描述说明。目前科研界普遍认为当透明质酸钠用在医用敷料中时，高分子量的透明质酸钠施用于皮肤创面后，其可黏附在皮肤创面表层，并吸附大量水分子，为创面提供湿性的愈合环境，从而有利于创面的愈合，用于非慢性创面及其周围皮肤的护理。其作用原理主要为物理作用。组成成分通常包含成膜成分、其他高分子增稠成分、保湿润滑成分、pH调节剂、乳化剂、防腐剂、缓冲剂、溶剂、基质载体等。应列明产品组成成分和包材种类。创面敷贴还应明确基质载体种类，如无纺布、蚕丝布等。应明确透明质酸钠原材料的来源，说明从动物组织提取还是通过微生物发酵法制备。结构及组成中组分名称应规范，不建议采用“玻尿酸”作为组分名称。此外还应明确所含成分不具有药理学作用，不可被人体吸收。应明确申报产品的型号、规格，可以产品交付状态划分型号如无菌型或非无菌型；也可以产品包装材料划分型号，如西林瓶型、喷雾瓶型等。可以装量或尺寸等形式划分产品规格。
1.4包装说明
应详细说明申报产品的包装信息，应包含同一注册单元所有型号规格产品的包装信息。对于以无菌形式提供的，应当说明其无菌屏障系统的信息；以非无菌形式提供的，应当说明保持其微生物指标的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。阐述申报产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品（如有），应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品（如有）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式、适用范围等方面的异同。2.1.1应描述申报产品的适用范围，明确预期用途。如通过在创面形成保护层，起物理屏障作用。用于非慢性创面及其周围皮肤的护理。如产品宣称其他的适用范围，应确保宣称的适用范围属于二类医疗器械的范畴，此外应与临床评价结论一致，并有充分的临床证据支持。2.1.2明确目标用户及其操作或使用申报产品应当具备的技能/知识/培训。应明确申报产品是否为一次性使用，对于液体型及凝胶型开封后可多次使用的应予以说明。应明确申报产品使用场所要求，如医疗机构、家庭等，明确使用环境要求等。应说明申报产品临床应用的禁忌证，明确说明申报产品不适宜应用的特定人群（如儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、过敏体质人群）或特定情况等信息，如：对原材料过敏者禁用。 如适用，应当提交申报产品的上市情况、不良事件和召回、销售不良事件及召回率。应依据GB/T 42062 提供产品风险管理报告。注册申请人应重点说明：申报产品的研制阶段已对有关可能的危害及产生的风险进行了估计和评价，针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。产品性能测试对上述措施的有效性进行了部分验证，达到了通用和专用标准的要求。注册申请人对所有剩余风险进行了评价，全部达到可接受的水平。产品风险分析资料应为注册申请人关于产品安全性的承诺提供支持。应对申报产品的可能危害进行判定并列出清单（见附件表1）。说明申报产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于《医疗器械安全和性能基本原则清单》中不适用的各项要求，应当说明理由。
3.产品技术要求及检验报告
3.1产品技术要求
产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》及相关法规要求。本条款给出需要考虑的产品主要技术指标，建议注册申请人结合适用的产品标准、产品设计特点及临床应用等制定产品安全、有效性控制的技术指标。
3.1.1产品型号/规格及其划分说明
应说明申报产品的型号/规格，明确产品型号/规格的划分说明。申报产品的性能指标建议包含以下几点（包括但不限于此）：外观、装量（或尺寸、质量）、透明质酸钠的鉴别、透明质酸钠的含量、粘度/黏度（如适用）、化学性能（如酸碱度、重金属等）、无菌（或微生物指标）。注册申请人如宣称其他技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定。申报产品的检验方法应根据性能指标制定，优先采用已颁布的标准或公认的检验方法。考虑到产品的成分、配比可能对检验结果产生影响，因此产品技术要求中采用的具体检验方法应经过验证，以保证检验结果的可靠性。比如透明质酸钠的鉴别和含量的检验方法，应结合产品实际情况，采用适宜的方法。
3.2产品检验报告
可提交注册申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。若提交自检报告，应按照《医疗器械自检管理规定》的要求提供相关资料。3.3同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则及示例同一注册单元中所检验产品应能够代表注册单元内其他产品安全性和有效性。代表产品的确定可以通过比较同一注册单元内所有产品的结构组成、生产工艺、交付状态、性能指标等资料，说明其能够代表注册单元内其他产品的安全性和有效性。必要时提交不同型号规格产品的差异性检验报告。
4.研究资料
根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，各项研究可通过实验室研究、模型研究、文献研究等方式开展，一般应当包含研究方案、研究报告。采用建模研究的，应当提供产品建模研究资料。应当提供产品化学/材料表征、物理、性能指标及检验方法的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。原材料透明质酸钠主要由动物组织提取法或微生物发酵法制备，因其具有潜在的生物安全风险，应当提供相应生物安全性研究资料，可参考《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（2017年修订版） 开展相关研究或提供原材料供应商出具的生物安全性证明性资料。生物安全性研究资料应当包括：4.2.1相应材料或物质的情况，组织、细胞和材料的获取、加工、保存、测试和处理过程。4.2.2阐述来源，并说明生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子的工艺过程，提供有效性验证数据或相关资料。4.2.3说明降低免疫原性物质的方法和/或工艺过程，提供质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。按照GB/T 16886.1-2022《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》、《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》要求开展生物相容性评价，资料应当包括：4.3.1描述产品所用材料及与患者接触性质，设计和生产过程中可能引入的污染物和残留物，设计和生产过程中可能产生的析出物（包括滤沥物和/或蒸发物）、降解产物、加工残留物，与医疗器械直接接触的包装材料等相关信息。4.3.2描述申报产品的物理和/或化学信息并考虑材料表征（如适用），如器械的物理作用可能产生生物学风险，应当进行评价。申报产品接触创面及其周围皮肤，属于表面接触器械。申请人如进行生物学试验，结合产品预期接触的部位以及产品宣称的累积使用时间，应参照GB/T16886.1-2022确定评价终点并开展生物学评价。说明书中规定的最长使用时间不应超出生物学评价时确定的累积接触时间。以无菌形式提供的产品，应提交产品包装及灭菌（除菌）方法选择的依据，经过确认并进行常规控制。应考虑选用的灭菌（除菌）工艺是否会对透明质酸钠产生影响。注册申请人应开展以下方面的研究：4.3.1产品与灭菌（除菌）过程的适应性：应考察灭菌（除菌）方法等工艺过程对于产品的影响，如采用辐照方式灭菌的，应考虑灭菌后透明质酸钠含量及分子量等是否发生变化。4.3.2包装与灭菌过程的适应性，如所选灭菌方法是否会导致包装物的外观发生形变。4.3.3应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），无菌保证水平（SAL）应达到10-6，提供灭菌确认报告。应根据产品及包装情况选择适宜的灭菌方式。因环氧乙烷遇水后可形成有毒的乙二醇，影响产品性能，该方法不适用于含水的透明质酸钠创面敷料产品灭菌；采用辐照灭菌，可能会降低终产品中透明质酸钠的分子量及其分布，应选用适宜的参数进行灭菌确认，其他可采用湿热灭菌或无菌加工技术等。对采用无菌加工技术的，如过滤除菌，应明确除菌工艺（方法和参数）和保证水平，并提供确认报告。
应提供货架有效期研究资料，证明在货架有效期内，产品可以保持性能功能满足使用要求。注册申请人需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
对于非无菌形式提供的产品，开封后可以多次使用的，应对其开封后稳定性进行研究。为确认产品开封后，在实际使用环境下，经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间，建议通过分析评价后选择合适的检测项目（如微生物指标等），提供研究报告。
产品以无菌和非无菌两种形式提供时，应分别进行有效期的研究。对于不同规格包装存在差异的（如西林瓶和PET 瓶），应考虑微生物屏障的差异，对于可能存在差异的，应分别验证。应提供包装研究资料，证明在生产企业规定的运输贮存条件下，运输和贮存过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度、湿度、光线的波动）不会对产品的性能造成不利影响。注册申请人应提交最终成品包装的初始完整性和维持完整性的验证资料。对于在加速稳定性试验中可能导致产品变性而不适于选择加速稳定性试验研究其包装的情况，应以实时稳定性试验进行验证。包装研究资料应包括封口试验以及包装材料对灭菌的适应性研究。可依据GB/T 19633系列标准对包装进行分析研究和评价。透明质酸钠是否能被吸收直接影响产品类别，按照二类医疗器械申报的透明质酸钠创面敷料产品应提供终产品不可被人体吸收的相关研究资料或公开发表的文献资料。对于开展不可吸收试验的，因目前尚无透明质酸钠产品不可吸收试验方法，可参考GB/T 27818-2011 化学品 皮肤吸收 体外试验方法中相关试验方法开展不可吸收性研究。对于符合《免于临床评价医疗器械目录》的产品, 注册申请人可根据产品型式选择对应的目录产品按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》提供相应资料，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。对于不符合《免于临床评价医疗器械目录》的产品，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》、《医疗器械临床试验质量管理规范》等要求提交临床评价资料。在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》进行境内已上市同品种产品的对比、分析、评价，并按照《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。临床试验需按照《医疗器械临床试验质量管理规范》开展，提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》，根据注册申请人宣称的申报产品适用范围开展。产品说明书和标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY/T 0466.1和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。说明书中关于产品性能特征的描述不应超过注册申请人提交的研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述。应注意以下内容：1.无菌形式提供的产品应当注明灭菌方式或除菌工艺、“无菌”等字样或符号；非无菌形式提供的产品应当注明微生物指标、“不适用于无菌操作的非慢性创面护理 ”、“非无菌”字样或符号，防止临床误操作。2.注明产品主要原材料，应有对材料过敏者禁止使用的提示。4.应标明产品的货架有效期，严禁使用超过货架有效期的产品。5.产品应注明建议使用周期、频次和使用方法。如产品可多次使用，应当明确提示使用者该产品开封后的保存要求，并注明应在限定时间内使用完毕。6.使用中若出现红肿、疼痛或瘙痒等不适症状，请立即停止使用并清洗干净，必要时向医生咨询或及时就医。7.明确针对产品特点的特殊注意事项、警示信息、可能的不良事件及处理措施等。如创面感染的患者不宜使用、不得用于慢性创面等。[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].[5]国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[6]国家药品监督管理局.透明质酸钠类医疗产品分类界定原则:国家药监局通告2021年第27号[Z].[7]国家药品监督管理局.医疗器械安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第121号[Z].[8]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].[9]国家药品监督管理局.医医疗器械注册自检管理规定:国家药监局公告2021年第126号[Z].[10]国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南:国家食品药品监督管理局通知2007年345号[Z].[11]国家药品监督管理局.列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号 [Z].[12]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录：国家药监局通告2023年第33号[Z].[13]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].[14]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[15]GB 15979,一次性使用卫生用品卫生标准[S].[16]GB 18278.1,医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[17]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[18]GB 18280.2,医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分：建立灭菌剂量[S].[19]GB/T 14233.1,医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法[S].[20]GB/T 14233.2,医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法[S].[21]GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[22]GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].[23]GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].[24] GB/T 18280.3,医疗保健产品灭菌 辐射 第3部分：剂量测量指南[S].[25]GB/T 19633.1,最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].[26]GB/T 19633.2,最终灭菌医疗器械包装 第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求[S].[27]GB/T 42062,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[28]GY/T 42061,医疗器械质量管理体系用于法规的要求[S].[29]YY/T 0466.1,医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分: 通用要求[S].[30]YY/T 0681.1,无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南[S].[31]YY/T 0698.2,最终灭菌医疗器械包装材料 第2部分：灭菌包裹材料要求和试验方法[S].[32]YY/T 1627,急性创面用敷贴、创贴通用要求[S].
表1产品主要危险（源）
|
危险（源） |
可预见的事件序列 |
危险（源）的形成因素 |
可能的后果 |
|
生物学危险（源） |
生物污染 |
生产环境控制不好。包装破损或使用时不规范造成生物污染；产品没有达到无菌或微生物指标的要求；开封后多次使用的产品未按开封后稳定性要求使用 |
引起交叉感染 |
|
不正确的配方（化学成分） |
未按照工艺要求配料 |
造成毒性危害 |
|
加工工艺 |
生产加工过程控制不严格 |
引入有害物质，引起患者感染或造成毒性危害 |
|
环境污染 |
生产环境污染产品，如外来的粉尘、微生物、其他杂质等 |
引起交叉感染 |
|
储存（如温度、湿度）或运行偏离预定的环境条件 |
产品老化、无菌有效期缩短或开封后性能不能达到使用要求 |
|
生物相容性 |
采用不合格或不合格原辅材料 |
引起使用者接触部位的过敏或刺激 |
|
操作
危险（源） |
使用产品时未按照说明书中操作方法使用 |
错误涂覆、贴敷或操作过程中破坏产品的完整性；未采取相应的护理或固定措施 |
无法保证使用的安全性，导致无法达到满意的使用效果 |
|
忽视说明书中禁忌证、警示信息等内容 |
使用过程中出现过敏或刺激；超出产品的最长使用时间；开封后多次使用的产品再次使用前，未经过充分有效的验证、未按开封后稳定性要求使用、未在规定时间内使用 |
引起使用者接触部位的过敏或刺激 |
|
在限定环境下未正确选用合适的产品 |
引起感染 |
|
信息
危险（源）
|
不正确的标签 |
标记错误或不清晰、不全面，没有按照要求标记 |
产品辨别错误 |
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不正确的说明书；说明书上的注意事项、禁忌证不全 |
缺少详细的使用方法、必要的警告说明如未警示使用前检查产品包装状态；开封后多次使用的产品未注明推荐开封后储存条件或使用时间、使用要求）；未正确区分一次性使用产品和开封后多次使用产品 |
错误操作；无法保证使用安全有效性 |
|
对医疗器械寿命终止缺少适当的决定 |
未标识产品有效期或开封后多次使用（如适用） |
使用超出有效期的产品或超出最长开封稳定性时间的产品，或因成分性能变化而导致无法达到满意的使用效果；或引起交叉感染 |
|
不适当的产品包装（产品污染和／或降低性能） |
生产、运输和储存过程中导致包装破损；包装封口不严密；包装材料选择不适当；使用前未检查产品包装密封状态 |
产品使用效果和有效期无法得到保证 |
|
开封后多次使用产品使用时危害性警告不适当 |
开封后多次使用产品，未说明保证产品开封稳定性的储存条件、没有标识推荐再次使用的操作方法和要求；开封后多次使用产品的标识不全或不易识别 |
达不到使用效果使用效果，引起感染 |
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