a.确定或不确定破裂的MRI诊断(不管是否通过摘除加以确认)。如果评价医生对MRI检查结果不一致,需按照最坏的阅片结果计入无症状破裂发生率。b.摘除时记录的破裂(不管MRI作何诊断)。c.基于前三项来源的破裂数据的总破裂发生率。对每件疑似破裂或确定为破裂的乳房植入物,需收集与破裂有关的所有诊断操作的日期和结果的总结。收集这些诊断操作的实际报告(如MRI报告,乳腺影像报告),并收集有更换或无更换的乳房植入物的手术取出报告,以及每件疑似或确定为破裂的乳房植入物的最终状态。对于拟申报注册的乳房植入物,其在临床试验中植入1年的破裂率应不大于2%,植入3年的破裂率应不大于6%,植入5年的破裂率应不大于10%。对于填充非硅凝胶内容物的其它乳房植入物,也需规定按照上述步骤收集相关信息。B.乳头或乳房感觉改变的发生率、发生时间和严重程度;C.对哺乳的干扰和/或哺乳困难的发生率、发生时间和严重性,以及尝试哺乳不成功的频率;D.怀孕困难的发生率、发生时间和性质;E.受试者死亡的发生率、发生时间和原因(死亡原因须从尸检中获得);F.植入后新诊断的乳腺癌的发生率、发生时间和类型,包括所有由于乳房植入导致的乳房成像困难/干扰;G.新结缔组织病(CTD)的发生率、发生时间和程度,详细描述体征和症状。需对所有受试者术前、术后第1、第3、第5年进行CTD评价。如发生CTD,需由风湿病医生对受试者进行随访评价,收集血清学信息(如抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)、红细胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白浓度、C反应蛋白(CRP)、抗心磷脂抗体(IgG和IgM)、单克隆蛋白的评价、补体浓度等)。对于CTD,需规定如下内容:a.CTD诊断包括风湿病(如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、盘状狼疮、硬皮病、血管炎、多发性肌炎和皮肤肌炎等)和风湿性综合征(如雷诺(氏)现象、斯耶格伦(氏)综合征、CREST综合征、硬斑病、腕管综合征、类多发性硬化症、类多发性骨髓瘤综合征、慢性疲劳综合征和纤维肌痛等)。需收集每个组每个受试者的如下信息:每个CTD诊断单独的以及具有一个或更多CTD诊断的Kaplan-Meier分析(如1减去无全身性红斑狼疮的随时间变化的生存率);对每个CTD诊断以及对具有一个或更多CTD诊断,在每个时间点上单独统计的累计CTD发生率。b.CTD体征/症状体征/症状根据解剖或身体功能区域(如皮肤、肌肉、关节、消化道、呼吸系统、神经系统、全身)进行分类。例如:皮肤包括脱发、面部皮疹、瘙痒和瘀斑;肌肉包括肌痛、肌无力和CRP升高;关节包括关节痛、关节炎和晨僵;神经系统包括认知机能障碍、记忆问题、周围神经病和类似多发性硬化的症状;全身包括疲劳、全身痛、发热和抑郁。需收集每个受试者的如下数据:每个症状类别的Kaplan-Meier分析描述一种或多种阳性症状的受试者的Kaplan-Meier分析;每个时间点上至少一个CTD体征/症状类别的累计发生率。c.单个的CTD体征和症状包括脱发、面部皮疹、光过敏、干眼、口干燥、关节痛、肌痛、神经痛、吞咽困难、超过30分钟的晨僵、眼睛发炎/视网膜炎视神经炎、肌无力、超过六星期的关节肿胀、胸膜炎、呼吸困难、皮疹、淋巴结病、认知机能障碍、疲劳、感觉异常、头晕、异常挫伤或出血、紫癜、不明原因的发热、荨麻疹、毛细管扩张和瘀点。需收集每个受试者的如下数据:每个时间点每单个CTD体征和症状的累计发生率;乳房植入物破裂的情况、报告的并发症以及报告在乳房植入物植入前无CTD体征和症状的受试者的满意度;报告的新CTD体征、症状类、发生率与发表文献或其他可比来源(如其他类型乳房植入物的受试者的数据、寻求其他类型整形手术的受试者数据)信息的比较。对于以上提及的所有并发症,均需计算并发症累计发生率,并阐述每种并发症在每个时间点的累计发生率,需对每组的逐个受试者和逐个乳房植入物进行统计。数据集需包括有或无更换的再次手术和摘除。发生率应基于该时间点的受试者数或乳房植入物数进行计算。如在同一受试者或乳房中相同的并发症报告了超过一次,且该并发症伴随在整个随访期间,应计为一次。如一个受试者或乳房出现了一个并发症,该并发症解决后又在后续的一个时间点在同一受试者或乳房中再次发生,则应计为两次。如在同一受试者或乳房有超过一个不同的并发症,则每个并发症都应计入,计算各并发症的发生率(每个受试者和每个乳房植入物各计一次)。每个包膜挛缩级别都应考虑为一种新的或不同的并发症,植入后新诊断的乳腺癌也应算作一种新的并发症。此外,当患者出现与基线不同的体征和症状时,受试者需接受相关专家的诊断和治疗,并规定需转诊的标准(如出现的数量和类型),并记录根据该标准接受专家治疗的受试者比例。②再手术、附加手术操作a.再手术的主要原因再手术是指在一个给定时间点上对受试者进行的单次手术,包括一个或两个植入物。如果受试者在更晚的时间点做了另一个手术,应计为不同的再手术。医生需报告单次再手术的一个或多个原因。若发生再手术原因为多个,需确定其主要原因,建议考虑如下情况:破裂/缩小;感染;包膜挛缩;坏死/挤出;血肿/血清肿;伤口愈合迟缓;乳房疼痛;植入物错位;皱纹;可触摸到/可见;不对称;下垂;形成瘢痕;乳头并发症;乳房植入物损伤/医源性;乳腺癌团块;活检;受试者请求改变样式/尺寸。需记录每个时间点每组的再手术的累积主要原因,以及从初次植入到该时间点的再手术总数,并计算各主要原因的发生率。b.附加外科操作的类型在一次再手术中可进行多个外科操作,如:囊切开术、囊切除术、更换乳房植入物的摘除、不做更换的乳房植入物摘除、盐水容积调节、乳房植入物的再定位、脓肿/血肿/血清肿的排出、植入乳房同侧腋区或手臂团块/淋巴结的切除、以及活检/囊肿的摘除等。需记录每个时间点每组的附加外科操作的累积类型以及初次植入到该时间点的附加外科操作总数,并计算每组附加外科操作的发生率。如果一个再手术报告的操作类型超过一种,应报告所有执行的操作。③乳房影像数据需对所有接受乳房影像筛查后乳房影像疑似肿瘤受试者单独分析:a.不管活检结果如何b.恶性肿瘤活检阳性c.恶性肿瘤活检阴性每种事件的分析应包含:每组在每个时间点的各个受试者和各种乳房植入物的非累计性时点患病率。每组在每个时间点的各个受试者和各种乳房植入物的累计发生率。以上发生率均应基于该时间点的受试者数或乳房植入物数,并将以上数据与文献中报道的年龄匹配组的数据进行比较。4.临床试验样本量注册申请人需使受试者数量足够满足统计学要求,以支持试验组在临床主要评价指标上与合适对照组(包括大量文献报道的公认的安全性和有效性数据)的对比结果(等效、非劣效或优效)具有统计学意义。样本量的计算可以基于试验组与对照组的具有临床意义的显著性差异来确定,也可基于达到目标值的精度来确定,同时需考虑整个随访时间的失访率。注册申请人需提供样本量足以评价乳房植入物安全性和有效性的统计论证,包括以下内容:①临床效果的界值(即要评价的反应变量的临床显著性差异);②I类错误水平α和II类错误水平β值(如适用);③对率进行估计的所需精度(如:定义为可信区间的一半);④反应变量的预期方差(如果已知);⑤所用到的假设或统计公式,列出所用的参考文献;⑥失访率的合理估计;⑦所有用到的计算过程或统计软件(应采用公认的统计软件如:SAS、SPSS、SYSTAT)。对于采用目标值法进行设计的用于隆乳的临床试验,鉴于乳房植入物临床主要评价指标为破裂率和包膜挛缩率(Baker分级Ⅲ、Ⅳ级),而隆乳手术植入5年的平均破裂率为2%,其95%单侧可信区间界限值(目标值)为10%,植入5年的平均包膜挛缩率(Baker分级Ⅲ、Ⅳ级)为14%(鉴于15年和5年的包膜挛缩率相近,借鉴15年包膜挛缩率数据),其95%单侧可信区间界限值(目标值)为24%,因此临床试验需要的最低样本量应为188名受试者。该样本量是最终完成5年随访的受试者例数。假设从术后1年到术后5年之间的失访率是20%,则注册申请人应保证在术后1年的随访受试者数至少为235名。鉴于从术后1年到术后5年之间保持随访率高于80%非常困难,因此注册申请人在首次注册申报时提交的临床试验资料中,术后1年随访的样本量应不低于235名随访的受试者。为保证该随访数据的获得,建议在受试者入组时适当增加初始样本量。上述样本量是基于隆乳手术的文献数据计算得出,故入选的适用范围应仅限于隆乳,且所得数据进行统计得出的临床结论也仅支持隆的适用范围。对于采用随机平行对照设计的临床试验,四种适用范围(隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更换、再造后植入物更换)可合并进行统计,统计的结果可支持四种预期用途。为了对乳房植入物的安全性和有效性评价提供有意义的数据,无论是采用随机平行对照设计还是单组目标值法设计,均需保证每个时间点的受试者人群相对于初始受试人群的随访率不低于80%。5.临床试验随访时间乳房植入物产品的临床试验随访时间一般在10年以上。对于硅凝胶填充乳房植入物,注册申请人需提交至少3年的上市前临床试验数据,以支持其首次注册批准;对于生理盐水填充乳房植入物,注册申请人需提交至少2年的上市前临床试验数据,以支持其首次注册批准。注册申请人可在申报过程中更新所提交的产品临床随访数据资料,同时继续按照临床试验方案完成临床试验,在产品延续注册时提交临床试验资料。对于其他充填物或特殊设计的乳房植入物产品,则需根据风险评估确定上市前临床试验的时间。定期对并发症进行评价,随访时间为6-10周、1年及每年随访。每年均需对受试者进行评价,以减少在随访过程中丢失的受试者数量。对于磁共振筛查无症状的破裂、结缔组织疾病评价和受试者报告的结果评价(PRO),应进行两年一次的随访评价。对于做过乳房植入物摘除并换用受试的乳房植入物,或摘除后不更换的受试者,应按照临床方案的规定继续采集这些受试者的安全性数据。6.统计方法及结果评价(1)临床试验数据的分析应采用国内外公认的统计方法。应明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值(优效、非劣效、等效界值或目标值)等,界值的确定应有客观依据。需严格按照临床试验方案进行临床试验,并在临床试验报告中提供安全性和有效性数据。注意可能其中有个别内容(如无症状破裂的信息)不适用于填充生理盐水的乳房植入物。(2)失访分析临床试验报告应明确所有病例是否全部完成随访,完成的随访病例是否均纳入统计。失访病例需明确失访原因。较高的失访率会影响临床试验的说服力,因此需提供一项具有完整数据受试者与无完整数据受试者的基线特征的对比,以查明是否存在非应答性偏差。需在临床试验结束时联络在随访中丢失的受试者,以确定这些受试者的结果是否与那些配合随访的受试者一致。(3)人口统计学和基线特征临床方案中需规定收集以下关于人口统计学和基线特征的信息。①受试者人口统计学(以受试者为基础):受试者年龄、身高、体重、月经情况;②受试者基线特征(以受试者为基础):预期用途(即隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更换、再造后植入物更换);③ 植入物基线特征(以植入物为基础):植入物的物理性能(表面张力、断裂伸长率、拉伸强度、拉伸永久形变、抗撕裂性能、连接、接缝或封口的强度、静态抗破裂强度、抗冲击强度)、植入物的化学性能(材料的耐老化性能)、植入物的生物性能(细胞毒性、致敏、急性全身毒性、溶血、遗传毒性、植入后反应、生殖毒性、免疫毒性、致癌、慢性毒性)、植入物表面类型(如光面、普通毛面、开孔毛面、植绒毛面)、植入物形状(如圆型或解剖型)、植入物结构(如单腔、双腔)、植入物尺寸、阀的类型(如适用);④手术基线特征:切口位置(如乳晕切口、乳房下皱襞切口和腋窝切口)、切开大小、植入物植入位置(胸大肌下,乳腺下,或经皮肤扩张后的皮下)、乳房再造的时机(即刻植入或延迟植入)、术中灌洗袋及灌洗液的使用和类型(如适用)。(4)安全性指标分析举例并发症的Kaplan-Meier分析需对每种并发症提供各组按逐个受试者和逐个乳房植入物的方式所进行的Kaplan-Meier分析,不管这些并发症是否与该乳房植入物有关。Kaplan-Meier分析应包括有植入物更换或无植入物更换的再手术和摘除。对于包膜挛缩,企业应对包膜挛缩Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级分别进行分析,同时对包膜挛缩Ⅲ级和Ⅳ级进行合并分析。(5)有效性分析举例需提供每个有效PRO度量平均值(±标准偏差)的变化(从术前到每次就诊)。对每个组都应逐个受试者地报告这些结果。分母应为每个就诊间隔内评价的受试者数。需把得到的结果与的公开的正常PRO数据进行比较。(五)产品说明书和标签样稿1.说明书、标签和包装标识应符合医疗器械说明书和标签相关规章文件的要求,还应符合YY/T 0640《无源外科植入物 通用要求》和YY/T0647《无源外科植入物 乳房植入物的专用要求》中的相关要求。2.说明书中对医生提示的信息应包括以下内容:(1)任何相关的禁忌证(包括由于影响乳房植入物完整性或性能而禁忌的外科操作)。(2)任何有关的适用警告,包括但不限于:•警告不得进行植入物包膜切开术,因为存在导致乳房植入物破裂的潜在风险;•警告不得向填充物加入除了所推荐物质外的其他物质,因为这些物质会使外壳分层和/或加速其分层;•警告乳房植入物若过度膨胀或过度填充所造成的后果,即使是暂时性的,也要做出描述。(3)任何有关的预防措施。(4)潜在并发症的列表。(5)术前患者操作(如预防性抗生素)、手术室操作(如手中应准备什么器材),以及问题处理程序。(6)植入说明,包括手术方法和与乳房植入物有关的特定信息(依赖于乳房植入物的类型)。(7)术中测试程序,以确保乳房植入物的完整性和正确放置(如有必要)。(8)术后患者护理的说明,包括如何监测乳房植入物的完整性和位置。(9)基于破裂模式/原因的研究,关于如何降低与外科操作有关的失败的说明。(10)植入物对诊断技术(如乳房成像、核磁等)的影响。(11)有关预期寿命的信息。(12)乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤(BIA-ALCL)的警示信息。3.说明书中对患者提供的信息除应符合YY/T0647《无源外科植入物 乳房植入物的专用要求》附录J的要求,还应包括以下内容:(1)潜在的并发症,包括可能的解决方法。(2)术后治疗说明(例如,手术后的预期、术后应向医生立即报告的症状、恢复期的时间长度、体力限制、如何监测其乳房)。(3)决定是否要接受乳房植入物植入时考虑的各种因素(例如,可能不是一辈子都用的乳房植入物,或不是一次性手术,植入后乳房的许多改变都不可逆,乳房植入物可能会影响哺乳功能,常规的乳房影像筛查可能会更困难,可能会有健康保险覆盖范围的问题)。(4)其他要考虑的因素(如:选择医生、乳房植入物尺寸和形状、表面纹理、可触摸性、乳房植入物的位置、切口部位,告知患者乳房植入物若过度膨胀或过度填充所造成的后果,即使是暂时性的,也要做出描述)。(六)上市后随访要求该类产品上市后,通常提出如下上市后随访要求:注册申请人需对植入的每件产品进行临床随访,收集不良事件,关注乳房植入物相关间变性大细胞淋巴瘤(BIA-ALCL)的发生情况,并对产品进行周期性的风险-受益评价。三、参考文献[1]《医疗器械监督管理条例》[Z].[2]《医疗器械注册与备案管理办法》[Z].[3]《医疗器械分类目录》[Z].[4]《医疗器械通用名称命名指导原则》[Z].[5]《医疗器械注册单元划分指导原则》[Z].[6]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[Z].[7]《医疗器械产品技术要求编写指导原则》[Z].[8]GB/T 16886,医疗器械生物学评价 系列标准[S].[9]《无源植入器械通用名称命名指导原则》[Z].[10]《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》系列指导原则[Z].[11]《医疗器械临床评价技术指导原则》[Z].[12]《医疗器械说明书和标签管理规定》[Z].[13]《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则(2022年修订版)》[Z].[14]YY/T 0316,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[15]FDA, Guidance for Industry and FDA Staff Saline, Silicone Gel, and Alternative Breast Implants,November 2006[Z].2006.[16]《关于硅橡胶充填式人工乳房产品注册有关问题的通知》[Z].[17]YY/T0647 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