扩大5倍市场：FDA加速批准首个HER2低表达乳腺癌靶向疗法
作者： 来源： 医麦客 作者：小陶 发布于：2022-08-11 19:17:07 文字：【
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摘要：
近日，阿斯利康/第一三共宣布FDA提前批准其ADC药物Enhertu(fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，T-DXd，DS-8201)新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达(HER2-low)乳腺癌患者。据悉，第一三共在7月25日宣布FDA授予该申请优先审评资格，FDA此次通过实时肿瘤学审评(RTOR)和奥比斯计划(Project Orbis)批准DS-8201，比预定的日期提前了4个月。FDA指出，这是首个获批用于HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的HER2阴性乳腺癌亚型。乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。在所有乳腺癌患者中，约半数的肿瘤为HER2低表达，其发生在激素受体(HR)阳性和HR阴性疾病中。目前，接受内分泌（激素）治疗后出现进展的HER2低表达HR阳性肿瘤患者的治疗选择仍然有限。对于HR阴性患者，很少有效的靶向治疗选择。
而DS-8201是由阿斯利康和第一三共合作开发推广的一种新型靶向HER2的ADC药物。由人源化抗HER2 IgG1抗体、可裂解的GGFG四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱衍生物Dxd）组成，具备精准靶向和高效低毒的双重优势，主要药理作用如下：
▲ DS-8201药理作用 图片来源：参考资料2
DS-8201在结构和机制上具有的独特属性构成其强大抗肿瘤活性的基础，因而在HER2低水平下也显示出细胞毒性，可广泛覆盖不同HER2表达水平的乳腺癌患者。
值得注意的是，此项批准主要基于此前DESTINY-Breast04的III期试验数据，该数据已在美国临床肿瘤学会(#ASCO22)年会的主席全体会议上公布并发表在《新英格兰医学杂志》上。DESTINY-Breast04 结果表明，DS-8201表现出优于化疗的无进展生存期和总生存期获益：
在HR+和总人群中，T-DXd组的中位无进展生存期(mPFS)分别为10.1和9.9个月，中位总生存期(mOS)分别为23.9和23.4个月，显著优于对照组。
▲ 图片来源：参考资料1
在HR-人群中，T-DXd组和TPC组的mPFS分别为8.5和2.9个月(HR=0.46)；T-DXd组和TPC组的mOS分别为18.2个月和8.3个月(HR=0.48)。
▲ 图片来源：参考资料1
另外，在安全性方面，最常见的与治疗相关的不良事件，T-DXd组为ILD/肺炎（8.2%），TPC组为外周感觉性神经病变（2.3%）；最常见的与剂量降低相关的不良事件，T-DXd组为恶心和疲乏（4.6%），TPC组为中性粒细胞减少症（14.0%）。
特殊药物相关不良反应，ILD/肺炎，T-DXd组和TPC组分别为12.1%和0.6%；左心室功能障碍，T-DXd组和TPC组分别为4.3%和0.5%。
▲ 图片来源：参考资料1
综合以上数据来看，DESTINY-Breast04研究达到了主要和次要终点，所有亚组均能获益，且未发现新的安全性问题。值得一提的是，第一三共/阿斯利康分别于6月22日和6月27日向欧洲药品管理局(EMA)和日本药监局(PMDA)提交DS-8201治疗HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的上市申请，该申请已得到EMA确认并由EMA人用药品委员会(CHMP)开始科学审查程序。目前，“HER2低表达”乳腺癌患者在常限制于内分泌治疗或化疗基础上联合曲妥珠单抗进行辅助治疗，且治疗效果不佳。然而，一些新型靶向HER2的疗法在“HER2低表达”乳腺癌中有明显的疗效。首先，靶向HER2的ADC药物。除了此次获批的DS-8201，其他ADC药物也正在如火如荼的开展。如乐普生物研发的ADC药物MRG002，该药物在临床前研究中显示对HER2低表达乳腺癌有效。目前，正在进行II期研究，评估MRG002在HER2低表达乳腺癌中的安全性和抗肿瘤活性。
其次，抗HER2药物成为乳腺癌治疗的重要手段。一方面，研究者们正在研究针对低表达乳腺癌的新型抗HER2单克隆抗体，如margetuximab ，现已进入II期临床。另一方面，双抗ZW25体内研究显示其在“HER2低表达”乳腺癌中具有抗肿瘤活性，目前该研究仍处于I期。
此外，针对HER2受体的疫苗也在研究中，特别是nelipepimut-S。I期和II期临床试验显示，任何水平的HER2表达（IHC1+、2+或3+）的患者在接种疫苗后都会产生对HER2的免疫力。目前，该III期试验并未直接证明接种疫苗对“HER2低表达”乳腺癌患者的无病生存期、总生存期和无症状复发生存期方面的临床作用。“HER2低表达”乳腺癌是一种独特的乳腺癌亚型，尽管在过去它被认为是HER2阴性乳腺癌。有证据表明，与HER2阴性乳腺癌相比，“HER2低表达”亚型在分子基础以及治疗反应方面具有特殊性，对于这种乳腺癌我们应尝试新型治疗方法，期待HER2低表达有越来越多的临床研究成果，为该类型乳腺癌患者提供更多的临床治疗方案。
参考资料
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